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研究设计与样本
· 方法：利用英国威尔士地区基于严格出生日期（1933年9月2日）的疫苗接种资格规则，进行了一项“自然实验”研究。
· 对照设计：比较了在资格截止日期前后不久满80周岁、除疫苗接种概率外在其他特征上高度相似的两组人群。
· 样本规模：研究共纳入 304,940 名威尔士老年人，其中 282,557 名在研究开始时无认知障碍记录，14,350 名已确诊痴呆。
02
主要研究发现
· 对轻度认知障碍（MCI）的预防作用：
在无认知障碍记录的人群中，符合疫苗接种资格使9年内新发MCI诊断率降低 1.5倍。
折算为实际接种效果，接种疫苗可使9年内新发MCI诊断减少 3.1% (95% CI: 1.0–6.2%)。
· 对痴呆症患者死亡风险的影响：
在已患痴呆症的人群中，符合疫苗接种资格使9年内因痴呆导致的死亡风险降低 8.5% (95% CI: 0.6–18.5%)。
折算为实际接种效果，接种疫苗可使9年内因痴呆导致的死亡风险降低 29.5% (95% CI: 0.6–62.9%)。
·对全因死亡率的积极影响：
在已患痴呆症的人群中，实际接种疫苗使9年全因死亡率降低 22.7% (95% CI: 6.5–42.8%)，且此效果主要由痴呆相关死亡的减少驱动。
03
重要亚组分析结果
· 性别差异显著：上述所有保护效应在女性中均比男性更为显著。例如，接种疫苗使女性因痴呆导致死亡的风险降低52.3%，而男性中的效果在统计上不显著。
· 疾病阶段：疫苗的保护作用可能贯穿痴呆症整个临床病程，从预防MCI发生到延缓已确诊患者的疾病进展与死亡。
· 痴呆类型提示：探索性分析提示，疫苗对混合型痴呆发病率的相对降低作用可能比阿尔茨海默病和血管性痴呆更为明显。
带状疱疹疫苗接种对痴呆病程
不同阶段的影响
本研究基于自然实验方法。
既往研究显示，在威尔士和澳大利亚地区，接种减毒活带状疱疹疫苗具有预防或延缓痴呆症的效果。而本次研究进一步发现，带状疱疹疫苗还可降低轻度认知障碍（MCI）的诊断率，并在已患痴呆症的患者中减少因痴呆导致的死亡。 探索性分析提示，带状疱疹疫苗的上述保护作用并非由某一特定痴呆亚型驱动。
本研究方法基于以下事实：在威尔士带状疱疹疫苗接种计划启动日期后刚满80周岁的符合临床条件的个体在一年内接种疫苗；而在启动日期之前刚满80周岁的个体则不符合条件且终身无法接种。该自然实验的核心优势在于：除年龄存在细微差异外，两组对照人群在其他所有特征上均高度相似。
研究发现表明：减毒活带状疱疹疫苗可预防或延缓轻度认知障碍（MCI）及痴呆症的发生，并能减缓已患痴呆症患者的病情进展。
引 言鉴于神经炎症在痴呆症发生发展中的关键作用，神经病毒很可能成为引发或加速痴呆病程的因素。迄今为止，嗜神经疱疹病毒在此领域受到了最多的研究关注，有部分是因为初次感染后该病毒终生潜伏于神经系统，随年龄增长更容易被重新激活，进而引发脑炎。近期多项研究发现进一步激发了人们对嗜神经疱疹病毒的研究热情，包括：观察到它们可在小鼠体内播种β- 淀粉样蛋白，在人脑类器官中增加 tau 蛋白磷酸化，以及埃博病毒似乎是多发性硬化症发病的致病因素。
引起水痘和带状疱疹的嗜神经疱疹病毒（水痘 - 带状疱疹病毒）的临床及亚临床复发，可能构成一种慢性免疫应激源，驱动外周与中枢神经系统的炎症通路，从而干扰老年期的神经免疫稳态。近期研究还发现，水痘 - 带状疱疹病毒与淀粉样蛋白沉积及 tau 蛋白聚集有关，并可引发类似阿尔茨海默病常见的脑血管类型疾病，包括小血管至大血管病变、缺血、梗死和出血。
因此，通过带状疱疹（HZ）疫苗接种减少病毒的临床及亚临床再激活，可能降低对痴呆的发生或进展，并对老年期的神经免疫健康和认知储备产生积极而广泛的影响。
此外，正如近期《自然》《美国医学会杂志》《自然・医学》等期刊的研究详述，带状疱疹疫苗接种（以及更广泛的老年期疫苗接种）可能通过一种不依赖于病原体的免疫机制作用于痴呆、心血管病等多种慢病进程。这种效应可能对抗免疫衰老，并为日益增多的证据体系增添佐证 —— 带状疱疹疫苗常具有超越预期目标外的更广泛的健康效益。
本研究特别值得注意的是，这些有益的非目标效应通常在女性群体中远比男性更为显著，且减毒活疫苗的效果也明显优于其他类型疫苗。
在近期的一项研究中，得以利用威尔士地区独特的准随机化设计，为带状疱疹疫苗对新发痴呆症诊断的影响提供证据，这比既有的关联性证据更可能揭示因果关系。这一研究契机源于英国国家医疗服务体系采用严格的出生日期为基础的资格规则，推出了减毒活带状疱疹疫苗（Zostavax, 默克公司）。这些规则导致在跨越基于出生日期的接种计划资格门槛上，年龄仅相差一周的个体之间，获得带状疱疹疫苗接种的机会概率增加了近50%。因此本研究得以比较符合与不符合接种资格人群的痴呆发病率 —— 两组人群除年龄相差数周及带状疱疹疫苗接种史存在显著差异外，预期子在其他特征上没有差异。研究发现，在 7 年随访期间，带状疱疹疫苗接种估计避免了五分之一的新发痴呆症诊断。关键的是，与先前存在的关联性证据不同，本研究避免了关联性研究中普遍存在的根本性缺陷 —— 即选择接种疫苗者与未接种者在多种难以量化的特征上存在差异。最近，研究组成员利用澳大利亚基于出生日期实施带状疱疹疫苗接种的相似模式，证实减毒活带状疱疹疫苗对痴呆症新发病例的保护作用似乎也存在于澳大利亚人群中。
为指导该领域的进一步研究并最终为适当的临床护理提供信息，明确带状疱疹疫苗在痴呆疾病进程的哪个阶段具有保护作用至关重要。研究组成员之前在威尔士和澳大利亚的分析未能解答此问题。因此，本研究的目的有两个，确定带状疱疹疫苗接种对 (1) 无认知障碍病史的人群中新发MCI诊断；以及(2)痴呆症患者因痴呆症导致的死亡的影响。鉴于研究期间（2013-2022 年）β- 淀粉样蛋白和 tau 病理检测尚未普及，这两个目标代表了痴呆病程的两个相反端点（考虑到电子健康记录数据在确定不同疾病阶段方面的局限性）。本研究发现，减毒活带状疱疹疫苗对上述两个目标均具有显著益处，表明该疫苗似乎能作用于痴呆的整个临床病程。
结 果01样本特征
研究使用了安全匿名信息关联数据库（SAIL）。该数据集包含威尔士约 80% 初级保健机构的电子健康记录数据，经 SAIL 系统与医院诊疗数据及死亡证明数据进行关联（表 1）。
表2.本研究两组样本基线特征
02年龄相差 1 周导致带状疱疹疫苗接种率出现显著差异
研究采用回归中断设计分析数据，这是一种成熟的因果效应估计技术。该方法基于以下预期：在带状疱疹疫苗接种年龄门槛日期（1933 年 9 月 2 日）两侧出生的人群，除接种带状疱疹疫苗的概率外，其他特征应基本相似。在研究的两个队列中，1933 年 9 月 2 日出生日期资格门槛前后相差一周的年龄，导致接受带状疱疹疫苗接种的概率存在显著差异（图 1 ）。
图1.1933年9月2日出生日期门槛导致带状疱疹疫苗接种概率的突变。基线指带状疱疹疫苗接种计划的启动日期(即2013年9月1日)。仅在均方误差最优带宽内绘制线性回归线。灰色圆点显示出生周数每10周增量对应的均值。圆点灰度深浅与该10周增量观测值在分析中的权重成正比。缩写说明:HZ,带状疱疹;Coef.，系数;CI,置信区间;Sept,九月。
具体而言，在带状疱疹疫苗接种计划启动前无认知障碍记录的个体中，出生于 1933 年 9 月 2 日之后一周（从而符合带状疱疹疫苗接种资格）者，其终生接种带状疱疹疫苗的概率从 0.0% 骤升至 45.9%（p<0.001）。在带状疱疹疫苗接种计划启动时患有痴呆症的患者中，相应概率从 0.0% 骤升至 28.7%（p<0.001）。因此，正如预期，在本研究的两个队列中，带状疱疹疫苗接种计划的资格规则创造了两个对照组：一组出生于 1933 年 9 月 2 日之前，另一组出生于 1933 年 9 月 2 日之后。在灵活控制年龄因素后，这两个组在其他方面可能相似，但接种带状疱疹疫苗的概率存在显著差异。
在带状疱疹疫苗接种计划启动日期之前，威尔士 70 岁以上成年人群中，以 1933 年 9 月 2 日为分界点的预防性健康服务利用率、十大常见致残调整生命年（DALYs）病因患病率及死亡率均无显著差异（除计划启动时痴呆症患者中的缺血性心脏病外），带状疱疹发病率、MCI诊断率及痴呆致死率亦无显著差异。
03带状疱疹疫苗对新发MCI诊断的保护效应
为评估符合带状疱疹疫苗接种资格对研究结果的影响，本研究分析策略聚焦于比较两类人群：
①因在项目启动日期前刚满 80 岁而不符合接种条件者；
②与因在项目启动后刚满 80 岁而符合接种条件者。
遵循标准回归断点方法，研究采用两阶段最小二乘回归估算实际接种疫苗（而非仅具备接种资格）的效果。该方法通过将出生日期资格截止点处结局变量的突变幅度，除以同一截止点处疫苗接种率的突变幅度来实现。因此，并非所有符合资格者都实际接种疫苗这一事实不会给本研究的分析带来偏倚。
在本研究队列中，那些在带状疱疹疫苗接种计划启动前无任何认知障碍记录的个体中，有 20,712 人（7.3%）在 9 年随访期间被新诊断出MCI（MCI）。出生日期在 1933 年 9 月 2 日之后（符合带状疱疹疫苗接种条件）与之前者相比，9 年内新发MCI的发生率降低了 1.5 倍（95% 置信区间 [CI]：0.5–2.9，p = 0.006）。
通过回归断点分析法，按符合资格者中接种 HZ 疫苗的比例进行缩放后，实际接种 HZ 疫苗的效果是使 9 年内新发 MCI 诊断减少 3.1%（95%CI：1.0–6.2，p=0.007）。不同随访周期的效果见补充图 S2。符合 HZ 疫苗接种资格的效果和实际接种 HZ 疫苗的效果在不同带宽、宽限期和函数形式（使用局部二次回归代替局部线性回归）的选择下，在要求新的 MCI 诊断后 0–3 个月或 0–6 个月内没有新的痴呆诊断时，在调整项目的交错推广时，在调整医疗服务使用指标时，以及在将分析队列限制为频繁初级医疗访客时，都是稳健的。
04带状疱疹疫苗对因痴呆致死的保护效应
在 HZ 疫苗接种计划启动日期前已诊断为痴呆的研究队列中，7,049 名（49.1%）在 9 年随访期间因痴呆死亡（即死亡证明中将痴呆列为根本死因）。符合带状疱疹疫苗接种资格（即出生于 1933 年 9 月 2 日后而非之前）使 9 年内因痴呆导致的死亡发生率降低了8.5%（95%CI：0.6–18.5，p=0.036）（图 2）。
图2.水痘带状疱疹疫苗接种对轻度认知障碍新发病例及痴呆致死的影响。点表示点估计值，横条表示95%置信区间。针对在带状疱疹疫苗接种计划启动前无认知障碍记录的研究队列患者，分析了轻度认知障碍的新发病例。针对在带状疱疹疫苗接种计划启动前已确诊痴呆的研究队列患者，分析了痴呆相关死亡病例。缩写说明:MCI，轻度认知障碍;CI，置信区间。
实际接种带状疱疹疫苗的效果是使 9 年内因痴呆导致的死亡率降低 29.5 %（95%CI：0.6–62.9，p=0.046）。研究的双重差分析得出了与回归断点分析（图 2）相似的结果。与 MCI 作为结局一样，符合 HZ 疫苗接种资格的效果和实际接种 HZ 疫苗接种效果的点估计在不同带宽、宽限期和函数形式（使用局部二次回归代替局部线性回归）的选择下，以及在调整项目的交错推广时，都是稳健的。此外，当使用能够灵活控制此类基线不平衡的全非参数回归断点方法调整缺血性心脏病诊断的基线不平衡时，效应仍然显著。
05反对存在混杂因素的证据
鉴于回归断点分析法聚焦于出生日期资格门槛处的结局变量变化，混杂变量仅在 1933 年 9 月 2 日出生日期门槛处发生突变时才会使的分析产生偏倚。若其他干预措施采用与带状疱疹疫苗接种计划完全相同的出生日期门槛（即 1933 年 9 月 2 日），则可能产生此类偏差。如《STAR 方法》详述，本研究通过四种方式检验了这种可能性。
首先，9 月 2 日出生日期门槛仅对带状疱疹疫苗接种计划所采用的出生年份（1933 年）产生显著影响，而在 1933 年前后三个出生年份中均未见此效应。该发现降低了存在另一项同样使用 9 月 2 日作为出生日期资格标准的年度干预的可能性。
其次，在HZ疫苗接种计划启动时，本研究未观察到系统性差异，包括：按特定出生日期的分组差异、既往预防性医疗服务的使用差异，以及威尔士70岁以上成年人中十大主要原因的DALYs和死亡患病率差异。
再次，在带状疱疹疫苗接种计划启动前的 9 年间，1933 年 9 月 2 日出生日期分界线两侧人群中，新发MCI诊断率（用于分析对 MCI 影响的研究队列）及因痴呆导致的死亡（用于分析因痴呆导致的死亡影响的研究队列）均无显著差异（MCI：0.0 [95% CI：-0.5 至 0.6，p=0.953] 百分点；因痴呆导致的死亡：-5.2 [-17.7 至 6.7，p=0.375] 百分点）。这些检验共同降低了在 HZ 疫苗接种计划实施前存在另一项干预（即另一项使用了与 HZ 疫苗接种计划完全相同出生日期资格门槛的干预）的可能性。
最后，除痴呆症外，本研究未发现以1933年9月2日为界的接种资格门槛，对威尔士70岁以上成年人的健康结局产生显著影响（图3）。
图4.按性别分层分析HZ疫苗接种对轻度认知障碍新发病例及痴呆致死的影响
在女性群体中，符合带状疱疹疫苗接种条件者与实际接种者对新发MCI诊断的影响分别是降低 2.5%（95% 置信区间：1.1–4.5，p=0.001）和 5.1%（95% 置信区间：2.6–9.8，p<0.001）。对于基线时已患痴呆症的女性群体，相应的对因痴呆导致死亡的影响估计值分别为降低 13.9%（95%CI：3.4–26.3，p=0.011）和 52.3%（95%CI：26.1–98.1，p<0.001）。对于 MCI 和因痴呆导致的死亡，男性的估计值在统计上与零没有区别。按性别进行的正式交互作用检验显示，交互作用对于新发 MCI 诊断 (p = 0.029) 和因痴呆导致的死亡 (p = 0.039) 均显著（表 S1）。女性中的显著效应在不同带宽、宽限期和函数形式（使用局部二次回归代替局部线性回归）的选择下，以及在要求新的 MCI 诊断后 0–3 个月或 0–6 个月内没有新的痴呆诊断时，在调整项目的交错推广时，在调整医疗服务使用指标时，以及在将分析队列限制为频繁初级医疗访客时，都是稳健的。
07亚组分析：痴呆严重程度
为探究带状疱疹疫苗在降低痴呆致死率方面的益处是否同样适用于已患有更严重痴呆症的群体，研究额外开展了一系列亚组分析,将带状疱疹疫苗接种计划启动时已患痴呆症的个体，按痴呆严重程度分为重症组与轻症组。为此，采用多项指标（均在 2013 年 9 月 1 日前测得）作为痴呆严重程度的预测变量：(1)基于 Charlson 合并症指数各组成项预测的全因死亡风险；(2) 因痴呆症作为主要或次要原因住院的总天数；(3) 因痴呆症作为主要或次要原因的住院次数；(4)在初级、二级或三级护理的电子健康记录中痴呆症诊断记录次数；以及 (5) 基于 (2) 和 (4) 中定义的变量预测的因痴呆导致的死亡风险，以及查尔森合并症指数中包含的每种疾病状况。尽管未达到统计学显著性，但方向性分析显示初步证据表明：对于痴呆症更严重的患者，带状疱疹疫苗接种对痴呆相关死亡的保护作用（无论绝对值或相对值）更为显著。
探索性分析：按痴呆类型分层
本研究开展了一系列探索性分析，以提供哪种类型的痴呆最易受带状疱疹疫苗接种影响的提示性证据。为此本研究聚焦女性群体，因为前文所述的异质性治疗效应分析表明，这些效应主要是由这一群体驱动的。鉴于不同类型痴呆的发病率存在差异，本研究比较的是相对效应而非绝对效应。这要求研究专注于点估计，因为回归断点法中尚无成熟方法来估计相对效应的CIs和P值。研究采用基于医院的诊断而非初级保健诊断，因前者更可能基于包含脑部影像学的全面评估。为保持足够样本量，研究者比较限制在数据中最常见的三种痴呆症类型，即阿尔茨海默病、血管性痴呆和混合性痴呆。研究考察了带状疱疹疫苗接种与接种资格对不同类型痴呆诊断的影响，研究对象包括基线时未被诊断痴呆的女性（即与 Eyting 等人的分析队列相同）以及基线时无认知障碍的女性（即与MCI结局分析相同的队列）。本研究还单独分析了随访期间在轻度认知障碍诊断后出现的痴呆症诊断。如表 S2 所示，带状疱疹疫苗接种与接种资格对痴呆发病率的相对降低作用，在混合型痴呆诊断中最为显著，而阿尔茨海默病和血管性痴呆诊断中的降低幅度相对较小。
09针对痴呆死亡的保护效应导致全因死亡率下降
在基线时患有痴呆症的患者中，符合带状疱疹疫苗接种条件者（基于出生日期在 1933 年 9 月 2 日之后与之前的差异）在 9 年随访期间的全因死亡率降低了 6.5%（95%CI：2.1–12.5，p=0.006）（图 5）。
图5。水痘带状疱疹疫苗接种对痴呆相关死亡，非痴呆相关死亡及全因死亡率的影响
经调整符合带状疱疹疫苗接种资格者接种比例后，采用回归中断分析法，实际接种带状疱疹疫苗的效果显示，在 9 年随访期间，全因死亡率降低了 22.7%（95%CI：6.5–42.8，p=0.008）。带状疱疹疫苗接种资格或接种行为对非痴呆死亡无显著影响。针对痴呆相关死亡，带状疱疹疫苗接种资格与接种行为对女性全因死亡率的影响更为显著，而男性群体中该效应在统计学上与零无异。采用差分法替代回归断点法时，所有结果均保持一致。无论在整体样本还是仅限女性群体中，该疫苗对全因死亡率的影响均具有稳健性。不同带宽和宽限期的选择，以及在采用局部二次回归替代局部线性回归时 —— 为适应项目的分阶段实施进行调整 —— 以及在添加二分类协变量时（该变量表明个体在带状疱疹疫苗接种项目启动日期前是否被诊断为缺血性心脏病）。
讨 论
研究发现，减毒活带状疱疹疫苗接种可降低无既往认知障碍记录人群的新发MCI诊断率，针对痴呆症患者群体，该疫苗似乎能在痴呆症临床病程的两个阶段发挥保护作用 —— 既能预防痴呆症相关功能障碍，也能降低痴呆症导致的死亡风险。尽管此研究的点估计显示效应量显著，但由于估计值的置信区间较宽，本次分析中难以精确判定其具体效应强度。与标准关联分析相比，本研究统计效能较低的原因在于聚焦于出生日期临近 1933 年 9 月 2 日阈值的个体群体。
研究结果表明，带状疱疹疫苗接种可能是预防或延缓MCI和痴呆症的有效干预措施，同时也能减缓痴呆症患者的病情进展。基于以下发现 —— 带状疱疹疫苗接种导致的痴呆症死亡率降低幅度在重度痴呆患者中往往大于轻度患者 —— 这种有益效果似乎也存在于已患有更严重痴呆症的人群中。采用与本研究相同的准随机化方法，研究团队此前已发现带状疱疹疫苗接种降低了威尔士和澳大利亚痴呆症的新发病例数。该效应可能源于带状疱疹疫苗延缓了认知功能未受损向MCI（MCI）的进展、MCI 向痴呆的进展，或（因医疗系统中痴呆诊断存在延迟）从未确诊痴呆向确诊痴呆的进展。本研究表明带状疱疹疫苗作用于痴呆整个临床病程，因此先前报道的效果是源于各痴呆阶段向下一阶段进展的减少。
鉴于该疫苗易于获取、相对廉价、仅需接种一次且安全性高，若证实带状疱疹疫苗对痴呆病程及心血管健康均具有积极影响，将对公共卫生、临床医学及慢病研究产生革命性影响。因此，验证此前在威尔士和澳大利亚的研究结果至关重要。本研究认为，此类验证性研究应采用自然实验，因为常规关联分析可能因混杂因素（如健康接种者偏倚 —— 即更健康、更注重健康的人群更倾向接种疫苗的普遍现象）导致错误结论。研究的准随机化方法对此类偏倚的抗干扰性更强，因为在特定接种资格截止日期前后出生的个体之间，健康状况、健康相关动机及其他痴呆相关特征不太可能存在差异。因此，除主要发现带状疱疹疫苗似乎贯穿痴呆整个临床病程发挥作用外，本研究的重要贡献在于：它通过两个不同研究群体（无认知障碍记录者与痴呆患者）及两种痴呆相关结局指标（MCI和痴呆致死）验证了先前报告的发现。对于痴呆症患者而言，以痴呆症为主要死因的死亡尤为关键。
在此方面，该结果具有及时性意义，因为它与痴呆症直接相关，但对医疗系统中痴呆症的及时诊断依赖性较低 —— 毕竟当痴呆症成为主要死因时，其症状往往已十分明显。同样地，研究对基线存在痴呆症患者的全因死亡率这一次要结局指标，完全独立于医疗系统对痴呆症的诊断流程。因此，这些死亡结局的测量方式与痴呆症新发病例的诊断存在显著差异。研究认为，通过采用一系列虽与痴呆症相关但测量方式不同的结局指标来验证带状疱疹疫苗的益处，强化了疫苗对痴呆症疾病进程本身有作用，而不仅仅是对其测量方式（如诊断路径）的作用的证据。
该研究发现，在基线时已患有痴呆症的个体中，带状疱疹疫苗接种不仅降低了因痴呆导致的死亡，还减少了总体死亡率。具体而言，观察到痴呆相关死亡和全因死亡率均有所下降（女性降幅大于男性），但对死亡证明中未将痴呆列为根本或次要死因的死亡案例未产生影响。因此，研究结果表明，对痴呆症患者接种带状疱疹疫苗可延长其预期寿命。鉴于带状疱疹死亡率较低，这种痴呆症死亡率的降低不太可能源于避免了带状疱疹发作。相反，本研究提示带状疱疹疫苗可能延缓痴呆症的进展。尽管如此，该研究认为明确该效应的确切机制是未来研究的重要方向。
对于每项研究结果，本研究发现带状疱疹疫苗的保护作用在女性中比男性更为显著。在先前针对威尔士地区新发痴呆症病例的研究中，也观察到相同的性别效应异质性。然而，尽管在男性群体中所有结果均未达到统计学显著性，但仍不能排除男性中也可能存在显著益处的可能性。鉴于置信区间较宽，男性群体中同样存在此类效应。疫苗的非目标效应常呈现显著的性别效应异质性，其有益作用通常在女性群体中更为突出。因此，该研究观察到的男女效应差异可能反映了免疫学层面的性别差异。这些免疫性别差异可能与病原体无关，但也可能与免疫系统与水痘-带状疱疹病毒的相互作用特定相关。例如，多项研究显示带状疱疹在女性中的发病率更高。此外，观察到的性别效应异质性同样可能反映某些类型痴呆症在男女病理生理学上的差异：近年来这一领域的研究兴趣日益浓厚。在对澳大利亚初级保健数据的分析中，研究者未观察到显著的性别效应异质性。研究认为这很可能源于统计效能不足 —— 相较于威尔士数据，澳大利亚数据包含的患者数量显著较少，在出生日期资格阈值时接种带状疱疹疫苗的概率增幅较小，且数据中新增痴呆症诊断的发生率较低。
本研究的主要优势在于其准随机设计。在对威尔士地区进行分析之前，所有关于疫苗与痴呆症关联性的流行病学研究都仅仅是将疫苗接种者与未接种者进行对比，同时试图控制选择接种者与拒绝接种者之间存在的诸多差异特征。电子健康记录数据缺乏健康行为的详细信息 —— 例如身体活动和饮食 —— 而这些行为已知与其他健康行为（包括接种疫苗）以及痴呆症相关。因此，此类研究易受混杂因素影响。该研究的方法本质上截然不同：通过比较因出生时间恰在带状疱疹疫苗接种资格截止点（1933 年 9 月 2 日）前后而被划分为 “不符合接种条件” 或 “符合接种条件” 的个体群体。
平均而言，威尔士出生时间相差一周的个体在健康特征和行为上预计不会有差异。然而，在1933年9月2日的门槛情况下，这些年龄仅相差一周的组别之间，接种HZ疫苗的可能性存在较大差异。威尔士带状疱疹疫苗接种计划的资格规则由此形成了两个对照组 —— 分别位于 1933 年 9 月 2 日门槛线的两侧 —— 在灵活控制年龄因素后，两组除接受干预措施（带状疱疹疫苗接种）的概率外，其他特征均高度相似。因此，相较于关联性流行病学证据，本研究分析结果更可能反映因果关系。
该研究准随机化方法的关键优势在于：如果混杂变量在1933年9月2日的出生日期门槛突然改变，它才会偏倚研究分析。如果在1933年9月2日的出生日期门槛处，另一个干预措施也使用相同的出生日期作为其资格条件，就像HZ疫苗接种计划一样，那么混杂变量在该日期门槛处可能存在突然的变化。研究者进行了一系列测试来调查是否存在这样的干预措施。具体而言，那些恰好出生在1933年9月2日生日门槛两侧的人在基线时，他们在过去的预防健康服务接受情况、常见发病和死亡原因的发生率以及过去轻度认知障碍的发生率和因痴呆导致的死亡人数方面都很平衡。同样，在为期 9 年的随访期间，1933 年 9 月 2 日出生日期门槛对常见健康结局（除痴呆症外）及预防性健康服务利用指标（除带状疱疹疫苗接种外）均无显著影响。最后，1933年9 月 2 日出生日期阈值仅对带状疱疹疫苗接种计划所采用的出生年份（1933 年）作为资格标准时，对MCI及痴呆致死率产生影响。因此，所有检验均未发现存在其他同样以 1933 年 9 月 2 日出生日期作为资格标准的干预措施。研究认为带状疱疹疫苗接种不太可能导致其他预防性健康服务（如同一就诊时段内其他疫苗接种）的利用率上升，因为在现有数据中，未观察到带状疱疹疫苗接种资格对老年人预防性健康服务可用指标产生任何影响。
本研究认为，通过自然实验研究反复发现 HZ 疫苗对痴呆病程具有有益影响，本研究结合其对心血管疾病的保护效应，这要求加大对该领域研究的投入，不仅要验证其效果，更要阐明其作用机制。尽管仅具提示性，但本研究的探索性分析显示：混合型痴呆的相对降低幅度大于阿尔茨海默病和血管性痴呆，这表明存在一种同时作用于阿尔茨海默病和血管性痴呆（以及潜在其他痴呆类型）的机制。近期研究已概述若干潜在机制，这些机制表明带状疱疹疫苗可能更广泛地保护老年神经免疫健康，并能对抗免疫衰老。另有证据表明，水痘 - 带状疱疹病毒再激活可通过血管病变、淀粉样蛋白沉积及聚集等途径导致长期认知功能障碍，并且与阿尔茨海默病类似的脑血管疾病模式，如小至大血管病变、缺血、梗塞和出血。。此外，水痘 - 带状疱疹病毒的再激活可能引发脑内单纯疱疹病毒的再激活。这一发现进而将带状疱疹疫苗接种与大量文献中的单纯疱疹病毒作为痴呆症诱因的关联性联系起来。美国近期对电子健康记录数据的分析发现，水痘 - 带状疱疹病毒复发负担增高的指标与痴呆风险上升相关。具体而言，研究者报告了一致性模式：较高的水痘 - 带状疱疹病毒再激活负担（通过比较多次与单次带状疱疹发作者的痴呆风险评估）与更高痴呆风险相关；而较低的负担（通过比较接种 带状疱疹疫苗者与接种肺炎球菌疫苗者、两剂与单剂重组亚单位带状疱疹疫苗，以及减毒活疫苗与重组亚单位带状疱疹疫苗）则与较低痴呆风险相关。分析还发现，HZ 疫苗对痴呆风险的保护作用在女性和老年患者群体中最为显著 —— 这些群体本身具有更高的带状疱疹发病风险。然而需要强调的是，尽管各项分析结果一致，但每项分析均存在残余混杂因素的风险，因此仅具有相关性特征。因此，可能还存在与病原体无关的免疫调节机制，这或许可从本研究中反复发现的显著性别效应异质性中得到印证。一些潜在的免疫机制近期已在其他文献中已有所阐述。
研究局限性
本研究存在若干重要局限性。首先，本研究的发现仅适用于出生日期接近 1933 年 9 月 2 日阈值的年龄组（主要是 79-80 岁人群）。鉴于痴呆症的神经病理学和病理生理学随年龄显著变化，本研究观察到的保护作用在年轻群体中可能不存在或强度不同。此外，免疫系统在生命最后几十年间呈现多重特征性变化，这可能影响水痘-带状疱疹病毒或减毒活带状疱疹疫苗诱导的非病毒性免疫调节效应在痴呆病程中的作用机制。带状疱疹疫苗对痴呆相关结局的影响可能因年龄而异，另一个原因是减毒活带状疱疹疫苗预防HZ的效果在老年群体中低于年轻人群。其次，由于采用局部线性回归实施，回归断点法仅能可靠估计绝对效应而非相对效应。第三，该研究仅能基于电子健康记录和死亡证明数据来界定研究队列及结局指标。很可能在研究数据中对认知障碍（为了定义该研究第一个目标的无认知障碍研究队列）、痴呆（为了定义该研究第二个目标的居住着痴呆患者的研究队列）、轻度认知障碍以及因痴呆导致的死亡的识别存在相当大的不足。然而，至关重要的是，这种识别不足（以及在做出这些诊断时的任何延迟或随时间变化的数据质量变化）在1933年9月2日前后出生的个体之间不太可能有差异。因此，除了可能低估HZ疫苗接种在绝对规模上的真正益处之外，这些变量的识别不足不太可能偏倚研究分析。第四，研究仅限于使用电子健康记录数据中可用的信息来定义本研究中分析的痴呆疾病进程的两个阶段。例如，该研究没有关于β-淀粉样蛋白或tau病理学或详细神经心理评估结果的信息。第五，COVID-19 大流行病始于的随访期间，可能延迟了MCI的新诊断，并改变了痴呆症患者的死亡率。然而，然而，至于的第三个限制，大流行对1933年9月2日这一出生日期阈值左右两侧出生的人影响是相同的。第六，本研究数据中部分MCI诊断可能误判为已存在轻中度痴呆的个体。鉴于在要求MCI新诊断后 3 个月或 6 个月内不得有新的痴呆诊断的条件下，研究的效应估计值仍保持显著性，所以这不太可能是分析的一个主要局限性。第七，在第二研究目标研究队列中观察到 1933 年 9 月 2 日阈值两侧既往缺血性心脏病诊断存在不平衡。然而，通过表 S1 和 S2 展示了，即使对这种不平衡进行调整，研究结果仍然是稳健的。研究显示，这种不平衡很可能是一个偶然发现，因为在研究进行的36项（每组两个研究队列各有18项）基线平衡测试中，这是唯一一个P＜0.05的差异。最后需说明，本研究结果仅与减毒活带状疱疹疫苗（默克公司 Zostavax）有关，因新型重组带状疱疹疫苗（葛兰素史克 Shing-rix）是在随访期结束后才被引入英国国家医疗服务体系。
结 论
综上所述，本研究表明带状疱疹疫苗接种可在痴呆症整个病程（据电子健康记录数据所能合理确定的范围）中延缓或阻止疾病进展。通过利用英国国家医疗服务体系根据出生日期将年龄相差仅数周的个体划分为有条件或无条件接种带状疱疹疫苗的个体，获得了比常规流行病学分析更具因果关联性的证据。本研究发现，带状疱疹疫苗在两个不同患者样本中对两种不同的痴呆相关结局产生有益影响 —— 且作用于痴呆病程的两个相反端点 —— 这为带状疱疹疫苗可能在相当比例人群中预防或延缓痴呆病程提供了令人鼓舞的证据。结合其对心血管疾病的显著保护效应，带状疱疹疫苗有望成为老年人群多慢病协同预防的关键干预手段，为公共卫生策略优化提供重要参考。
Vaccine小结：c 2025年多项跨学科研究进一步揭示了带状疱疹疫苗超越感染防护的多元健康价值。除了对痴呆症的预防与延缓，《欧洲心脏杂志》及欧洲心脏病学会年会发表的研究还表明，接种该疫苗可显著降低23%的心血管疾病总体风险，且保护效果持续长达8年。
这些证据共同将慢性病防控的视角，引向“感染免疫”这一新兴交叉领域，也为应对带状疱疹、痴呆、心血管病等年龄相关疾病，提供了兼具良好安全性、成本效益显著的免疫干预新路径。
若进一步证实带状疱疹疫苗在减少感染、延缓认知衰退、降低心脑血管事件等多方面的综合获益，其公共卫生意义将极为深远。在我国老龄化进程持续加深的背景下，此类具有“一苗多防”潜力的干预手段，有望成为提升老年整体健康水平的关键策略之一。
来源：Vaccine前研
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